В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и предотвратить трагический исход. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Это следствие поздно выявленного мышечного инфаркта в ноге. Как специалист, Хаус обладает блестящим, почти гениальным умом, однако в общении с теми, кого лечит, он часто холоден и резок. По возможности он старается избегать прямых контактов с пациентами, предпочитая дистанционный анализ.
Его собственная, не утихающая боль, и трость в руке будто отражаются на характере — общение его колкое, порой язвительное. Со стороны его методы могут казаться лишёнными сочувствия, даже жёсткими. Но именно нестандартное мышление, редкая интуиция и преданность разгадке сложнейших случаев вызывают у коллег признание и уважение.
Будучи специалистом по инфекциям, он видит в каждой истории медицинский детектив, головоломку, которую необходимо решить для спасения жизни. В идеальном мире доктора Хауса лечение проходило бы исключительно на основе историй болезней и анализов, не выходя из рабочего кабинета.